สังเคราะห์และถอดบทเรียนจากงานวิจัยเรื่อง “การศึกษากลไกการออกฤทธิ์ของสารยับยั้งต่อการทํางานของโปรตีนฮีแมกกลูตินินของเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่ด้วยระเบียบวิธีการจําลองพลวัติเชิงโมเลกุล”
ทุนสนับสนุนโครงการวิจัย งบประมาณ เงินรับฝาก ประจําปีงบประมาณ 2565 ประเภททุน Fundamental Fund
ชื่อผู้วิจัย รศ.ดร.ณัฏฐาเนตร นันทบุตร ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม
ไข้หวัดใหญ่หรืออินฟลูเอนซาเป็นโรคติดต่อทางเดินหายใจเช่นเดียวกับโรคหวัด แต่เกิดจากไวรัสคนละชนิด และมีความรุนแรงสูงกว่าโรคหวัดธรรมดามาก การระบาดของไข้หวัดใหญ่สายพันธ์ต่างๆ ไม่ว่าจะเป็นไข้หวัดนก ไข้หวัดหมู หรือไข้หวัดสายพันธ์ใหม่ๆ ก็ตาม ได้ก่อให้เกิดความหวาดกลัว วิตกและกังวลเป็นอย่างมาก เนื่องจากไข้หวัดบางสายพันธ์ถือเป็นโรคติดต่อร้ายแรงที่มีผลต่อระบบทางเดินหายใจ ระบบทางเดินอาหาร รวมถึงระบบประสาท อีก ทั้งคร่าชีวิตคนเป็นจํานวนมาก ดังนั้น ความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกการยับยั้งการทํางานของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ การขยายพันธ์ของเชื้อไวรัสไข้หวัด จึงเป็นเรื่องจําเป็นอย่างยิ่งในการเตรียมความพร้อมและรองรับการระบาดของเชื้อ ไวรัสไข้หวัดที่อาจจะเกิดขึ้นต่อไปในอนาคต
ฮีแมกกลูตินินหรือ HA เป็นไกลโคโปรตีนเกาะอยู่ที่ผิวของอนุภาคไวรัส อยู่ในรูปของไตรเมอร์ แบ่งออกเป็น 2 ส่วน คือ HA1 และ HA2 ซึ่งโพลีเปปไทด์ทั้งคู่จะเชื่อมต่อกันด้วยพันธะไดซัลไฟต์ โดย HA1 ทําหน้าที่ในการจับกับ ตัวรับบนผิวเซลล์ของโฮสต์ ในขณะที่ HA2 ทําหน้าที่ในการฟิวส์ซัน (fusion) เพื่อปล่อยสารพันธุกรรมเข้าสู่เซลล์ต่อไป ปัจจุบันพบยาที่จําหน่ายในการรักษาโรคไข้หวัดใหญ่ยังมีข้อจํากัด ไม่ว่าจะเป็นการดื้อยาของผู้ป่วย การแสดงอาการ ข้างเคียง หรือแม้กระทั่งค่าใช้จ่ายที่ค่อนข้างสูง ดังนั้น จึงจําเป็นอย่างยิ่งในการหายาสําหรับเป้าหมายใหม่เพื่อใช้ในการ รักษาไข้หวัดสายพันธ์ เอ และด้วยบทบาทที่สําคัญของโปรตีน HA ทําให้โปรตีนนี้กลายเป็นหนึ่งในเป้าหมายหลักใน การพัฒนายาหรือวัคซีนต้านเชื้อไวรัส ชนิด เอ โดยคาดหวังว่าการนํายาที่มีเป้าหมายต่อ HA ไปใช้ควบคู่กับยารักษา ไข้หวัดชนิด เอ ที่มีอยู่แล้ว น่าจะทําให้ประสิทธิภาพในการยับยั้งเชื้อไวรัสดีขึ้น อย่างไรก็ตามปัจจุบันยังไม่มีรายงาน ว่ามียาที่ผ่านการรับรองจากองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกาว่าสามารถออกฤทธิ์ขัดขวางหรือยับยั้งการทํางานของโปรตีน HA ได้ ความก้าวหน้าในการคิดค้นหรือพัฒนายาที่ออกฤทธิ์ต้านโปรตีน HA นั้น มีเพียงกลุ่มอนุพันธ์ที่ใช้ยับยั้ง การทํางานในขั้นตอนการฟิวส์ชันของโปรตีน HA เท่านั้น เช่น อาร์บิดอล CBS1117 และ JNJ4796 อย่างไรก็ตาม หนึ่งในปัญหาที่เป็นอุปสรรคต่อการพัฒนาสารยับยั้งเชื้อไวรัส นั่นคือ สารยับยั้งมีความจําเพาะเชิงศักยภาพต่อกลุ่มของ โปรตีน HA ที่แตกต่างกัน เช่น สารยับยั้งบางชนิดออกฤทธิ์ได้ดีต่อโปรตีน HA กลุ่ม 1 ได้แก่สายพันธ์ H1 และ H5 ส่วน สารบางชนิดออกฤทธิ์ได้ดีต่อโปรตีน HA กลุ่ม 2 ได้แก่สายพันธ์ H3 และ H7 ดังนั้นในงานวิจัยนี้จึงได้ศึกษากลไกการ การออกฤทธิ์ของสารยับยั้งกระบวนการฟิวชัน CBS1117 และ JNJ4796 ต่อโปรตีน Hemagglutinin สายพันธ์ไวรัส ไข้หวัดใหญ่ชนิด H3 และ H5 โดยใช้การจําลองพลวัติเชิงโมเลกุล สารประกอบ CBS1117 และ JNJ4796 มีประสิทธิภาพยับยั้งการทํางานของโปรตีน Hemagglutinin กลุ่มที่ 1 ซึ่งได้แก่สายพันธ์ H1 และ H5 ผลการวิจัย พบว่าโครงสร้างที่เสถียรของสารประกอบเชิงซ้อนของระบบ H5-ligand ได้รับอิทธิพลจากกรดอะมิโนที่มาจากหน่วย ย่อย HA1 และ HA2 ผ่านอันตรกิริยาแบบพันธะไฮโดรเจนและไฮโดรโฟบิคกับกรดอะมิโน เช่น H381 T3251 (H5- CBS1117) หรือ T3181 (H5-JNJ4796) และ W212 ในทางตรงกันข้ามอันตรกิริยาระหว่าง H3 HA และลิแกนด์ลดลงอย่างมีนัยสําคัญ ซึ่งอาจเกิดขึ้นจากการมีกรดอะมิโนที่มีสายโซ่ที่สั้นลงโดยเฉพาะ N381 และ T401 ที่อยู่ใน บริเวณ ligand binding interface ผลการคํานวณพลังงานอิสระของการยึดจับระหว่าโปรตีนและลิแกนด์สอดคล้อง กับข้อมูลการทดลองที่ระบุว่า CBS1117 และ JNJ4796 มีความจําเพาะและศักยภาพสูงต่อการขัดขวางการทํางาน ของโปรตีน HA กลุ่มที่ 1 ข้อมูลที่ได้อาจเป็นประโยชน์สําหรับการออกแบบสารยับยั้งกระบวนการฟิวชันที่มี ประสิทธิภาพสูงขึ้น
