คณะวิทยาศาสตร์ ได้รับการจัดตั้งขึ้นตาม พ.ร.บ. มหาวิทยาลัยมหาสารคาม เมื่อวันที่ 9 ธันวาคม พ.ศ. 2537 โดยก่อกำเนิดมาจากคณะวิทยาศาสตร์ ของวิทยาลัยวิชาการศึกษา วิทยาเขตมหาสารคาม ซึ่งได้รับการจัดตั้งขึ้นเมื่อ 27 มีนาคม พ.ศ. 2511 ต่อมาในปี พ.ศ. 2517 วิทยาลัยวิชาการศึกษาได้รับการยกฐานะเป็นมหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ สังกัดทบวงมหาวิทยาลัย ดังนั้น วิทยาลัยวิชาการศึกษาวิทยาเขตมหาสารคาม จึงเปลี่ยนชื่อมาเป็น “มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ วิทยาเขตมหาสารคาม” ในปี พ.ศ. 2537 มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ วิทยาเขตมหาสารคาม ได้รับการยกระดับเป็นมหาวิทยาลัยมหาสารคาม สังกัดทบวงมหาวิทยาลัย ปัจจุบันสังกัดกระทรวงการอุดมศึกษาวิทยาศาสตร์ วิจัยและนวัตกรรม (อว)